藥物與血漿蛋白的結合

游離型藥物和結合型藥物

處于生物樣品中的藥物，并不等于藥物同生物材料簡單的結合。藥物在體內經代謝生成代謝物，藥物與代謝物又可同蛋白結合，如在血液中與血漿蛋白結合。一般認為，這種結合是通過非共價鍵力，即依靠范德華力、氫鍵、離子間的靜電力以及生成電荷轉移絡合物等。這是一個可逆過程，離解速度是很快的，可用質量作用定律來表示，即存在吸附和解吸附平衡：   D+P⇆DP

式中：D代表藥物或代謝物，P代表血漿蛋白，DP代表藥物-血漿蛋白結合物。與藥物相結合的血漿蛋白，通常是白蛋白。近年來研究發現：有機酸類藥物主要是與白蛋白相結合，而有機堿類藥物則主要同酸性糖蛋白結合。藥物與血漿蛋白結合是一種力的效應，結合的強弱及結合的程度與藥物的化學機構有關，有的藥物血漿蛋白結合率低，而有的藥物與血漿蛋白結合率就很高。因此，從藥物的體內代謝及藥物與血漿蛋白結合兩方面來考慮，血液中存在游離的藥物和游離的代謝物，也存在與血漿蛋白相結合的藥物和代謝物，縱然有高的血藥濃度，但可揮發作用的游離藥物水平并不高。藥理作用并不一定強。因此，對于一個臨床使用的藥物或正在研制的新藥，若沒有血漿蛋白結合方面的資料，就不可能評價血藥濃度的真實意義。

藥物血漿蛋白結合率時藥代動力學的中藥參數之一，為很多書籍和手冊所收載，并使新藥臨床評價不可缺少的指標。因為這種結合的程度和幾何的親和性，將影響藥物在體內的分布。游離藥物在血漿中的濃度能夠影響藥物的排泄和代謝速率，對藥物消除半衰期也可能產生應先。例如，與利福平相比，環戊基哌嗪力復霉素的抗菌作用顯著延長，這同它的血漿蛋白結合率高、半衰期長有一定關系。設計給藥方案時，也應當考慮藥物血漿蛋白結合率的高低。

與血漿蛋白結合的藥物，可視為藥物的貯存庫。與面議分析中藥物（半抗原）和抗體的結合相比，藥物與血漿蛋白的結合不是特異性的，血漿蛋白與很多藥物都能結合，只是存在親和性強弱的差別，具體表現為藥物血漿蛋白結合率的高低及結合物的穩定性，但這種結合缺乏選擇性和特異性。

基于這一性質，許多藥物都能同血漿蛋白結合合并發生競爭，結合率高的可置換結合率低的，致使原被結合的藥物（結合率低者）大兩倍游離，使藥效顯著增加，這就是人們熟悉的“通過競爭血漿蛋白結合產生的藥物間互相作用”。

目前，測定藥物血漿蛋白結合率的方法主要是平衡透析法（equilibrium dialysis)和超濾法，最常用的為平衡透析法。

平衡透析法是利用半透膜的作用，分子量小的游離藥物可自由地通過半透膜，而血漿蛋白及血漿蛋白結合的藥物卻不能通過半透膜。平衡透析法的簡單操作如下；取一只廣口瓶，內盛透析液（溶有被測藥物），透析液一般用緩沖液控制到生理PH（ph7.4）。另取一管狀透析袋，扎緊下端，加入適量血漿或血清于袋內，在扎緊上段。將此透析袋放入上述光口瓶中，使袋內、袋外溶液面保持同一高度，在不斷攪拌下，藥物可通過半透膜緩緩進入袋內與血漿蛋白相結合，并達到動態平衡、這一過程一般需要幾十小時的時間（具體由實驗確定）。當達到平衡后，袋內溶液中的藥物包括游離藥物和血漿蛋白結合的藥物兩部分，而其中游離藥物的濃度由于袋外游離藥物濃度相等。用適當的化學測定法或儀器測定法測定袋外溶液中藥物濃度和袋內溶液中藥物的總濃度，二者之差即為血漿蛋白結合的藥物兩，由此可計算出被測藥物的血漿蛋白結合率。

下面用磺胺類藥物為實例說明藥物血漿蛋白結合率測定過程；磺胺類藥物與血漿蛋白結合之后，會影響其抗菌作用。因此，設計給藥方案時應當考慮個藥物血漿蛋白結合率的高低。磺胺類藥物的血漿蛋白結合率與藥物的種類，個體血漿成分。種屬以及肝、腎功能有關。中國人正常血清蛋白與磺胺類藥物的結合率如下：磺胺異噁唑為91.3%,磺胺嘧啶為48.7%。測定時選用管狀人工半透膜（周長為5cm，長為12cm），用0.2M磷酸鹽緩沖液（內含0.15M NaCl)作為透析液（PH7.4),強血清或血漿（血漿系靜脈取血后經肝素抗凝在離心獲得）置袋內，扎緊透析袋兩端，放入廣口瓶中（廣口瓶內預先盛透析液適量，內含被測磺胺藥物）。將廣口瓶置于冰箱中平衡透析60小時，使擴散平衡。然后分別取等量袋內、袋外溶液，用重氮化法測定磺胺藥物的含量。按下式計算藥物血漿蛋白融合率：

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